MIT 新医学研究：当 CRISPR 基因编辑遇上帕金森
在 CRISPR 基因编辑系统改良版的基础上，麻省理工学院的研究人员已经开发出一种新的方法来筛选保护特定疾病的基因。该研究由埃里森医学基金会（Ellison Medical Foundation）和美国国立卫生研究院（NIH）资助。
资料显示，CRISPR（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats）是生命进化历史上细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器，科学家们将对蛋白 Cas9 的操作技术先后对多种目标细胞 DNA 进行切除。这种技术被称为 CRISPR/Cas9 基因编辑系统，并迅速成为生命科学最热门的技术。
CRISPR 通常用于编辑或删除活细胞中的基因。然而，麻省理工学院的研究小组将其应用于在大量随机开闭的基因细胞群中，使研究人员能够识别出那些能够保护与帕金森症相关的细胞的蛋白质基因。
麻省理工学院（MIT）电子工程与计算机科学、生物工程副教授 Timothy Lu 说，这项新技术在《分子细胞》杂志上发表。不仅限于是帕金森氏症，它还为许多疾病提供了寻找药物靶点的新方式。
“这项技术的艺术性在于，它“瞄准”的是两个或三个基因，在进行后续的效果观测。但我们认为，那些需要被调节以适应疾病的的基因组实际上远不止两三个基因。”Lu 说。Lu 是这项研究的核心作者，作者还包括博士后陈颖周和研究生 Fahim Farzadfard。
基因编辑“开还是关”？
2016 年底，来自美国马萨诸塞大学医学院和加拿大多伦多大学的研究人员发现首批已知的 CRISPR/Cas9 活性“关闭开关”，从而为 CRISPR/Cas9 编辑提供更好的控制。
CRISPR 基因编辑系统由一种以特定基因组序列为目标的、名为 Cas9 的 DNA 切割酶和短 RNA 引导链组成，它会“告诉”Cas9 应该在哪里进行“切割”。通过此系统，科学家们可以在活体动物的基因组中做出有针对性的突变，或删除基因，或插入新的基因。
在这项新的研究中，麻省理工学院的研究小组使 Cas9 的切割能力失活，并设计了一种蛋白质，这样在与目标位点结合后，它就会调出转录因子（指需要激活基因的蛋白质）。
将这个版本的 Cas9 和引导 RNA 链传递到单个细胞中后，研究人员可以将目标锁定到单个细胞的某一个基因序列。根据特定的引导序列，每一个引导 RNA 都可能击中单个基因或多个基因，使得研究人员可以在整个基因组中随机筛选影响细胞的存活基因。
“我们采取客观中立的方法，而不是根据兴趣偏向选取特定基因。”Lu 说。“通过这种方法，我们可以筛选出那些在神经退行性疾病模型中具有异常强烈保护性活动的 RNA。”
研究人员在酵母细胞α- 突触核蛋白中使用了这项技术，这些酵母细胞是通过基因工程来生产一种与帕金森氏病相关的蛋白质，该蛋白质在帕金森氏症患者的大脑中形成团块，通常对酵母细胞有毒性。
基于此，麻省理工学院的研究小组发现了一种具有强作用的 RNA 链，它使细胞活性比其他保护这种酵母细胞的单个基因要更有效得多。
进一步的基因筛选结果显示，许多由这个 RNA 链所开启的基因都是分子伴侣性蛋白，帮助其他蛋白质“折叠”成正确的形状。研究人员推测，这些分子伴侣性蛋白以帮助合成α- 突触核蛋白，这可以防止它形成团块。
其他由上述 RNA 激活的基因编码线粒体蛋白质帮助细胞调节其能量代谢、参与包装和运输其他蛋白质中包含的蛋白质。现在，研究人员正在研究这些 RNA 能否独立激活这些基因，或者说，它是否能激活一个或多个调节基因，再将其他基因激活。
保护作用
Lu 表示，一旦研究人员在酵母菌中鉴定出这些基因，他们就会在实验室培养皿中测试人类神经元中的类似物，这也会使α- 突触核蛋白过量。另一方面，这些人类基因也对α- 突触核蛋白诱导的死亡起到了保护作用，它们可以作为治疗帕金森氏症的方法来进行测试。
波士顿大学生物医学工程助理教授 Wilson Wong 说，这项研究强调了 CRISPR/Cas9 实际应用的多样性。“更有趣的是，他们可以使用酵母作为基因筛选的引子，并识别出对哺乳动物细胞中α- 突触核蛋白毒性，以此保护 RNA，”并未参与这项研究的 Wong 说，“这项研究为使用随机 RNA 和酵母菌在复杂的人类生物学中铺平道路。”
Lu 的实验室现在正在使用这种方法来筛选与其他疾病相关的基因，值得庆幸的是，研究人员似乎已经发现了一些可以预防衰老的基因。