PNAS意外发现：自然发生的肿瘤耐药机制可能成为治疗靶点
蛋白酶体抑制剂用于治疗癌症的能力，因癌细胞对这些药物发展出耐药性而受到了极大限制。但是最近，美国麻省理工学院Whitehead研究所的研究人员发现了这种耐药性背后的机制，它自然发生在许多不同类型的癌症中，这些癌症可能对刺激自然细胞死亡过程的药物暴露出脆弱性。
这一研究结果以“Suppression of 19S proteasome subunits marks emergence of an altered cell state in diverse cancers”为题，发表在12月27日的《PNAS》杂志，也确定了一个生物标志物，可以用来更深入了解蛋白酶体抑制剂的耐药状态。
蛋白酶体是大的蛋白复合物，介导蛋白质的降解，并对于维持细胞内的蛋白质平衡起着至关重要的作用。当细胞癌变时，巨大的压力被施加在负责维持蛋白质平衡的细胞机械上，而这一细胞机械则是称为蛋白酶抑制剂的抗癌药物的靶标。虽然蛋白酶体抑制剂在培养皿中（体外）选择性杀死肿瘤细胞的效率很高，但是，其在临床上的成功很大程度上受到其耐药性的限制——而这一机制我们还知之甚少。
这篇文章的第一作者、Whitehead研究所博士后研究员Peter Tsvetkov解释说：“然而，最近，我们发现了一种有悖常理的机制，通过这种机制，细胞可以在体外获得对蛋白酶抑制剂的耐药性。现在，在这份报告中，我们表明，这种机制可在许多人类癌症中起作用。此外，我们确定，这种机制是细胞中一个广泛改变的状态的症状，具有独特的基因标记和新暴露的漏洞，可以通过现有的药物而被靶定。”值得注意的是，该机制显然与血液肿瘤多发性骨髓瘤患者的不良预后相关，蛋白酶体抑制剂是这种疾病的支柱疗法。
通过分析来自数千个癌细胞系和肿瘤的数据，研究人员发现，那些对蛋白酶抑制剂药物表现出耐药性的肿瘤，特点是一个或多个细胞蛋白酶帽亚基（是一大组较大的蛋白酶体）的抑制表达。抑制这多个亚基中的甚至一个亚基，都会损害整个帽的组装，从而导致蛋白酶体抑制剂的耐药性状态。本文资深作者、Whitehead研究所资深科学家Luke Whitesell说：“这一事实强调了化疗耐药性的机制可能是多么复杂。”
然而，这份新的报告揭示了一种策略，来解决这种可能有广泛效用的耐药性。研究人员发现，除了赋予蛋白酶体抑制剂耐药性之外，蛋白酶体亚基的抑制表达反映了细胞基因标签的广泛重建。此外，这也可以作为一种生物标志物，用以对患者进行分类。Tsvetkov说：“这种标签，标志着不同癌症当中一种可遗传的、改变的、和治疗相关的状态——这种状态可能对已经在临床上使用的药物暴露出漏洞。癌症可以通过多种机制——遗传学或表观遗传学，来获得这种耐药性。但是这些发现给我们指出了新的策略和新的化合物，可以开发成在多种癌症类型中更加有效的治疗方法，因为它们不易产生耐药性。”
来源：生物通
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