中国抗体药物的国际化地位在哪里？盈诺百创始人阮昭杰倾情分享
摘要
6月16日晚八点，由威斯腾生物协办、火石百家邀请了盈诺百有限公司创始人阮昭杰博士与大家探讨「单抗新药研发产销的过去与展望」，在大家的积极提问下，阮博士从多个角度带大家回溯了单抗新药的发展史，并对未来进行了展望。
在分享环节中，阮博士从以下5个方面展开了本次讨论的内容。
1、单株抗体的简介与早期研发
单株抗体是体内对抗外来蛋白质的主要武器，也是免疫系统一个很重要的成分。从1960年代，人们了解体内抗体，是由很多的单株抗体组合而成。每一个单一的抗体，称为一个一个的单株抗体。跟据结构的不同，人类的抗体，可以分为IgG、 IgM、 IgA以及其它，这些又以IgG最为人类了解，拿来作为药物的选项，是我们今天探讨的重点。常见的IgG, 又可细分为IgG1, IgG2, IgG3, IgG4。作为药物开发，我们较常看到IgG1, IgG2, 和IgG4。
人体B细胞是生成抗体的主要来源，然而B细胞在体外的存活相当困难。早期的融合瘤技术开发成功，使得我们能够在体外培养类似B细胞的细胞，以大量生产抗体蛋白质，再配合纯化技术的进步，我们便能得到大量的单株抗体。人们针对免疫遗传的深入研究，发现抗体的衍生其实是一个很复杂的过程，也知道，这里面藏有非常丰富的资源，利用基因克隆的技术，不光是我们能将代表抗体的基因克隆出来，更能建构基因库，代表多向面的抗体群组库，接着再利用各种方法，制定我们所需的标准，筛出我们想要的抗体。
早期单株抗体的生产工艺开发，仰赖筛出的融合瘤细胞。但是，融合瘤细胞的稳定性、生产的产量、以及产出抗体的变异性，都是生产线的考验。
在1980~1990年代，开发了用中国仓鼠细胞作为生产细胞，结合基因克隆与表达，成为当今的单抗生产主流。也因为这些技术的结合，使得我们能够很快的用基因工程技术改变原来的单株抗体，当今就有不少变异化的单抗，在人体试验进行中。
直到1990年代末期，2000年初，不管是工业化的单抗抗体库建构、筛选单抗、细胞株表达技术提升还是单抗蛋白质的工程化开发，使得我们有机会获得更多有条件进入人体临床试验的单抗，也让我们单抗的选择，不再是单纯从老鼠，兔子身上得到了。
这些技术的精进，可以从历史上获批的单抗新药看到。2000年以前，只有几个抗体新药获批，从2000年开始，各项新药，纷纷出来，不管是人源化，全人类，到各类的工程化单抗都有，项目也非常多。
2、目前单抗新药国际市场的分析
在2000年初期大部分的单抗新药是抗免疫或抗肿瘤类项目，然而单抗新药的获利能力逐渐提升，也获得各大药厂的重视与关注。直到2015年，世界前10的大销售之新药，已有6个属于单抗类新药了，合计产值超过了500亿美元。预计这个数字会持续增长。
另外，成功的单抗项目，也有多元化的趋势，我们不仅仅看到了像ADC类的到了市场，也看到单抗类新药用在骨酥，降血脂等的疾病方面。
单抗类新药的开发、审查及报批案件越来越多。不光是FDA报批通过的品项逐年增加，审查方法也趋向成熟，速度加快。公司对于单抗新药项目的需求，也有深入的了解，较能掌握，也加速了针对新疗法，新靶点的多方投入。
这些资源的投入，也使得目前开发中的品项有多项早期产品没有的特质，不论在生物特性、工艺开发、临床用剂，以及临床使用上，拥有很多的特点与优势，其最后能带给病患好处的目标，也越来越容易达成与认证。
3、国内单抗研发的近况
国内对于单抗药物的需求，由于改革开放，经济发展的关系，市场需求大量增加。就如同化学药物一样，第一个阶段先求有，从生物相似药的大量投资，可以看出。目前已经逐渐演化到第二阶段，有很多的改良药，与优化药的品项在开发阶段。这些药物品项的开发，减少了临床效果性认证的风险，并且有着明确的改良性。随着技术的进步，第三阶段的创新药品项也会开始出来。
然而，国内的单抗药物开发，也存在多方面的困难点。不管是工艺开发上的技术不到位、检测方法的差异、GMP生产的缺陷还是临床试验的经验不足，都使国内单抗药物开发上存在很多风险与不确定性。
但是，这些难处是可以解决，也正在解决。国内科研，因为政府与其它单位的大量投资，有了长远的进步，最近也由于合作的签署，而被国际认证。生产以及新药项目的临床试验，更是积极的跟国际接轨。
4、单抗新药研发的未来
市场调查公司，选了20项正在开发或刚获得认证的品项，提出它们到2020年最有潜力高获利的分析，其中7个单抗新药的品项获选。从这份报告中，可以看出未来单抗新药的趋势。最重要的是，大家对单抗新药的市场表现，已经给予一个非常高的期待。
单抗新药品项，必须在一些其它疾病范围（如降血脂）有非常好的表现。另外，双特异性的单抗新药，或是免疫疗法的单抗新药，也是大家看好的。
至于将来的抗体新药，会是什么样子呢？ 技术的精进、靶点的多元化、工艺改良等自是不在话下。也许我们开始考虑我们需要的是多株，多功能的抗体新药？
5、国内单抗新药研发的展望
国内的单抗药物产业会很快，也必须很快的跟国际接轨。国内的资源丰富，但仍待开发，一旦成功，也许下面的例子就会在眼前。期望大家共同努力，一起完成这个梦想。谢谢大家。
互动环节：
Q：请问ADC的审批究竟应该按照生物药标准还是化学药标准？
A：我的认知，目前来说，ADC是往生物药批准的方向在走。不过，有可能的话，审批单位或者药检单位，会根据个案来处理，更有可能是生物药加上化学药双方面来考量。我想，最明显的例子是TDM1：它是从赫赛丁加上一个小分子药，虽然说以赫赛丁为主，但是它还是有很多情形，需要根据化学药的毒性，再来做考量。
所以，如果是以公司的角度构思的话，要完全达到很成功的ADC审批，必须在两方面都做一些准备。
Q：能不能说一下兔抗和鼠抗比较有哪些优缺点？
A：在比较早期，针对所谓的单抗，比较多是用在从小鼠身上获取抗体，主要用于单株抗体的克隆，而兔抗则是多株抗体，用在所谓的检测或者其他的工作，比如说在研究方面的使用。那最近也有公司针对兔抗，将它开始产业化、商业化，来做兔源的抗体，拿来人源化来从事药物开发的工作。所以大多数人源化的抗体，主要是以鼠抗居多。
另外除了兔抗鼠抗之外，还有所谓全人类的抗体。这些抗体，要么是从人类的抗体库去获得，或者从已经人源化的老鼠所取。还有一些类似骆驼的抗体，目前也正在开发进入人体临床试验阶段。
Q：美国在抗体药领域的创业公司多吗？为什么国内这个领域的公司很少？
A：我想，美国因为在单抗新药开发方面已经有超过20年的历史，所以这方面不光是大药厂，甚至是有很多早期的技术来源，都是有新创公司去开发出来的。所以现阶段而言，还有很多所谓抗体药开发的公司，是存在于美国的新创公司。
至于国内，我想在不久的将来，也会有很多单抗开发的新创公司。我想国内，主要是针对单抗新药开发这方面的资源的需求，以及对它的风险评估与了解，还是比较不成熟。所以，可能在这个领域的投资还是有成长的空间。
Q：请问单抗药物开发过程中最困难的部分是什么？具体难点细节能不能分享一下？企业想要成功开发，需要具备哪些技术优势？
A：当然，如果是针对生物相似药的话，工艺开发部分是最难得；如果是针对单抗新药的话，在临床上的效果应用、是否在临床上可以被接受，这是相对困难的部分。
对于企业来说，我想很多公司都有同时在进行单抗项目的开发。无论国内国外，都需要一些要求。比如说一些基本的，上游下游开发的技术。比如说，对于这些单抗新药，靶点的掌握、筛选、如何去针对品项去落实IP的获得，我想这些都是成功所需要的。
Q：请谈下生物CRO和CMO在单抗药药物发展的作用和前景？
A：CRO的公司国内有很多国际级的公司，这些公司比较专注于细胞株的开发、工艺的开发、测试方法的开发，以及其他临床方面的开发。国内的CMO，由于最近法规上的要求才开始松绑，所以CMO的活动不是特别多。但是我可以预测到，在不久的将来，CMO的活动会越来越多，审批上也会有一个很重要的环节。我想国内CMO的水平会稳步上升，达到国际水平，在我认知中，已经有至少一两个CMO的公司已经有了这个目标。
在国内的CRO，其实还有一个区块在临床试验方面。在这里，有更多需要改善的空间，因为最近药监单位更加严格的审查工作代表着国内CRO其实有很大的发展空间。
CRO和CMO，一个成功产业的创造，是需要很多方面的代工生产和代工开发的公司来合作支撑。就如同美国而言，光是在加州，就有上千家CRO和CMO。所以在美国，CRO和CMO的产业也是非常成熟，那么国内而言，这方面还是可以加强的。所以抗药产业热，会造成在创业上，针对CRO和CMO，有更多的机会存在。
Q：在未来几年，抗药产业热所带来的创业机会有哪些？
A：因为国际市场对抗体新药更多的需求，所以在短期内，十年内，有更多抗体新药的开发项目会出现。国际性的大药厂，会比较关注在晚期的开发以及进入市场的导向，他们会花很多的精力，在全世界去收集很多新的抗药项目。所以我想在国内的机会而言，如果有新的科研和新的开发项目，在将来会是国际性大药厂关注的焦点，他们也会做一些比较合理的收购。所以如果创业，基于这个情况来发展的话，未来会是很有机会的。
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